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北京生命科學研究院高福團隊破解基孔肯雅病毒入侵機制
發表日期: 2019-05-09 來源: 科研教育處
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  201959日,中國科學院北京生科院、微生物研究所高福团队在Cell雜志上發表了題爲Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein的文章,首次從分子水平闡釋了基孔肯雅病毒囊膜表面E蛋白與其細胞受體MXRA8分子相互作用的機制,揭示了此類病毒入侵細胞的分子機制,爲抗病毒藥物設計及新型疫苗設計提供了新靶點。 

  基孔肯雅病毒(Chikungunya virusCHIKV)是一類可引起發熱、皮疹和關節疼痛的蟲媒傳播病毒,過去主要集中在非洲和亞洲的熱帶及亞熱帶一些地區流行。隨著全球變暖和現代交通工具等因素,近年來該病毒疫情呈不斷暴發和蔓延的趨勢。2005年以來相繼在東南亞和南亞的一些地區暴發,2007年疫情傳播至歐洲,2013開始持續至今的疫情爆發中加勒比海地區、美國以及南美洲的100萬人感染該病毒。病毒感染後可致急性和慢性的外周關節痛、關節炎,嚴重時會致人死亡。因其所導致的持續數月甚至數年的關節疼痛及大規模疫情暴發流行,使得該類病毒引起人們的廣泛關注。基孔肯雅病毒自1952年首次被分離,屬于披膜病毒科甲病毒屬,是通過蟲媒傳播的具有囊膜的單股正鏈RNA病毒。與它親緣關系較近的同樣能引起關節炎的甲病毒還包括馬亞羅病毒(Mayaro virus)、羅斯河病毒(Ross River virus)、阿尼昂尼昂病毒 (O' nyong- nyong)等。 

  關于該病毒的入侵機制,過去的研究認爲基孔肯雅病毒CHIKV等甲病毒囊膜表面80個三聚體形式的刺突E蛋白,每個三聚體包含三個E1/E2組成的二聚體。其中E1被認爲參與膜融合,E2蛋白參與與受體結合。而近來的研究報道表明MXRA8分子是基孔肯雅病毒等多種致關節炎甲病毒的受體。MXRA8Matrix remodeling-associated protein 8)是一種在上皮細胞、髓細胞及間充質幹細胞表達的黏附分子,廣泛分布于形成軟骨、肌肉和骨骼的細胞表面上。但是MXRA8分子如何介導病毒入侵卻是未解之謎。此外,目前也沒有該類病毒的特定疫苗或療法。 

  高福研究團隊爲了進一步研究MXRA8分子介導CHIKV的入侵機制,他們利用結構生物學的技術和方法首先解析了小鼠MXRA8mMXRA8)的晶體結構。研究顯示MXRA8由兩個免疫球蛋白(Ig)樣結構域構成,但其兩個Ig樣結構域呈現獨特的拓撲結構。結構域1D1)由兩個不連續的片段構成,而結構域2D2)插在了D1的兩個片段之間,這導致D1D2之間有兩個柔性鉸鏈(Hinge loop)連接,這與以往所有報道的含有兩個Ig樣結構域的蛋白都不同。因此他們提出MXRA8是一種新型的Ig樣受體分子,具有獨特的拓撲結構及結構域間組裝形式。 

  研究團隊爲了進一步闡明CHIKV E與受體MXRA8相互作用機制,他們解析了人MXRA8hMXRA8)與CHIKV E複合物的晶體結構。研究結果顯示MXRA8CHIKV E采用一種獨特的3:3的結合模式,MXRA8結合到病毒表面三聚體刺突蛋白兩個E蛋白單體間的"峽谷"中,形成非常緊密的結合。其中E1E2均参與结合,MXRA8的两个结构域及铰链区均與E1E2蛋白發生相互作用。隨後研究人員利用冷凍電鏡技術解析了人MXRA8CHIKV病毒樣顆粒的複合物結構,證明了MXRA8在病毒表面的結合模式跟晶體結構所觀察到的結合模式一致,並通過點突變及表面等離子共振(SPR)方法對結合關鍵氨基酸進行了驗證。通過該研究首次 “看清”了基孔肯雅病毒和受體相互作用的分子模式,並糾正了過去對去對基孔肯雅病毒和受體相互作用的一些錯去認識,發現了一種新型的病毒-受體結合模式。 

  通過高福團隊研究證明MXRA8因其独特的拓扑结构排布而與其他I型跨膜蛋白不同,其ND1結構域不是遠膜端結構域,而實爲近膜端結構域。在複合物結構中,MXRA8D1結構域深深地插入到CHIKV三聚體刺突E蛋白的“峽谷”中,这就需要近膜端的颈部区有足够的长度和柔性。通过一系列MXRA8莖部區截短體和病毒及細胞水平功能實驗發現,MXRA8中長達48個氨基酸的莖部區爲病毒入侵所必需,其足夠長且具有柔性,被病毒利用作爲受體入侵細胞。此項研究首次揭示出致關節炎甲病毒CHIKVMXRA8受體相互作用機制,研究證實MXRA8是一種具有獨特的拓撲結構及結構域間組裝形式的新型Ig样受体分子。并发现了基孔肯雅病毒和受体相互作用是一種新型的病毒-受體結合模式。这些研究结果为新型疫苗及广谱中和抗体的研发提供了理论指导,为抗病毒药物设计提供了新靶点。 

  中科院北京生科院助理研究員宋豪及微生物所碩士生趙振楠、助理研究員柴彥爲本文的並列第一作者,高福院士和中科院天津工業生物技術研究所高峰副研究員爲論文共同通訊作者。微生物所齊建勳研究員、施一研究員、嚴景華研究員及巴西FIOCRUZ基金會衛生技術發展中心主任Carlos Morel教授参與了课题研究。本研究得到了科技部重点研发计划、中國科學院战略性先导科技专项项目、国家科技重大专项、国家自然科学基金、以及中科院青促会、中国科协“青年人才托举工程”等的经费支持。 

    論文鏈接

    近日再传喜讯,该成果入选Faculty of 1000的F1000Prime文章,获得推荐和点评。Edward Yu教授对此项研究发现给予高度评价,认为这些研究结果对靶向这类致关节炎甲病毒的抗病毒新型药物的研发提供了新靶点。

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1. 小鼠MXRA8的三維結構

2. CHIKV E與人MXRA8複合物結構 

3 MXRA8莖部區對CHIKV入侵很關鍵 

4. CHIKV利用MXRA8入侵細胞的分子機制模型 

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